答：根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（總局通告2015年第14號(hào)），對(duì)于通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)的要求中，明確數(shù)據(jù)應(yīng)是合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)。

《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知》（食藥監(jiān)[2015] 247號(hào)）基于數(shù)據(jù)應(yīng)合法獲得，規(guī)定依據(jù)《導(dǎo)則》第六條開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請(qǐng)人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書(shū)?！夺t(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之五》對(duì)于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)授權(quán)要求進(jìn)行了進(jìn)一步解讀，對(duì)于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開(kāi)數(shù)據(jù)等提出授權(quán)要求，以保證數(shù)據(jù)來(lái)源的合法性；使用公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權(quán)。因此，通過(guò)同品種醫(yī)療器械對(duì)比進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，若選取其他注冊(cè)人的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，數(shù)據(jù)如果來(lái)自公開(kāi)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)測(cè)量、行業(yè)共識(shí)等，可不要求提供數(shù)據(jù)使用授權(quán)書(shū)。

 

 

2、按照同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)怎么辦？

 

答：同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的收集、分析與評(píng)價(jià)，根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，具有不同作用，包括確認(rèn)同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認(rèn)，風(fēng)險(xiǎn)受益是否在可接受范圍內(nèi)；充分識(shí)別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，為申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益分析提供信息；通過(guò)臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)非臨床研究的剩余風(fēng)險(xiǎn)；為部分非臨床研究（如臺(tái)架試驗(yàn)）測(cè)試結(jié)果的評(píng)價(jià)提供臨床數(shù)據(jù)等。

 

 

同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)除了臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，還包括臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究數(shù)據(jù)集、不良事件數(shù)據(jù)集和與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集，其中不良事件數(shù)據(jù)集可以通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)上市后的投訴、不良事件公開(kāi)獲取。

 

 

此外，申請(qǐng)人還需確認(rèn)選取的同品種產(chǎn)品是否為同類(lèi)產(chǎn)品中臨床關(guān)注度較高的、安全有效性已得到公認(rèn)的產(chǎn)品，以及文獻(xiàn)檢索策略是否恰當(dāng)，能否保證檢索的全面性。

 

 

3、某產(chǎn)品從II類(lèi)升到III類(lèi)，類(lèi)別調(diào)整后的產(chǎn)品可采用自身臨床數(shù)據(jù)作為同品種臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)嗎？

 

答：可以，但應(yīng)充分收集其作為II類(lèi)產(chǎn)品時(shí)的上市前和上市后數(shù)據(jù)，進(jìn)行合理地總結(jié)和分析。主要關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品是否在正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性是否均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

 

 

4、開(kāi)展平行對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)，如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，是否可選擇相似產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品？

 

答：開(kāi)展平行對(duì)照臨床試驗(yàn)時(shí)，如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征、臨床試驗(yàn)前研究結(jié)果、風(fēng)險(xiǎn)受益分析、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)和隨訪時(shí)間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認(rèn)、適用范圍與試驗(yàn)器械相同、臨床試驗(yàn)設(shè)定的評(píng)價(jià)指標(biāo)與試驗(yàn)器械具有可比性的已上市相似產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品。

 

 

5、已有境外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，如境內(nèi)也有已發(fā)布的相應(yīng)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，此時(shí)產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否必須完全滿足境內(nèi)相應(yīng)指導(dǎo)原則要求？

 

答：境外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能符合試驗(yàn)開(kāi)展所在國(guó)家（地區(qū)）的技術(shù)審評(píng)要求，但不一定完全符合我國(guó)相關(guān)審評(píng)要求。例如進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，有些國(guó)家僅要求臨床試驗(yàn)?zāi)軌虻贸銎餍敌阅苓_(dá)到某一觀察終點(diǎn)的結(jié)論。但在我國(guó)申報(bào)注冊(cè)時(shí)，可能要求該器械性能達(dá)到多個(gè)觀察終點(diǎn)才可確認(rèn)其有效性，且醫(yī)療器械的安全性有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

若國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則中含有對(duì)其臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮有關(guān)要求，存在不一致時(shí)，應(yīng)提供充分、合理的理由和依據(jù)。

 

 

6、接受境外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，是否境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中一定需要包括華人試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

 

答：接受境外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中不一定需要包括華人試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》，可能對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素不僅限于人種差異，需根據(jù)產(chǎn)品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗(yàn)條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生一定的影響，但對(duì)各因素影響程度的判定還應(yīng)結(jié)合擬申報(bào)器械的特性、臨床試驗(yàn)?zāi)康牡冗M(jìn)行。

根據(jù)醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀、臨床使用經(jīng)驗(yàn)、以及對(duì)相關(guān)疾病和診療方法的認(rèn)知，能夠?qū)Υ蟛糠轴t(yī)療器械的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的影響判定出不具有實(shí)際臨床意義時(shí)，可不要求逐一證明。

能夠確定某些因素對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義的影響時(shí)，或難以判定某些因素對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否產(chǎn)生有臨床意義的影響時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)闡明降低或消除各項(xiàng)差異影響所采用的方法，如可根據(jù)需要考慮進(jìn)行對(duì)受試人群進(jìn)行亞組設(shè)計(jì)，或?qū)σ延械呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析。

 

 

7、列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械是否必須在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)？

 

答：根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導(dǎo)原則提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在遵循倫理原則、依法原則和科學(xué)原則的基礎(chǔ)上，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分，可不在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

8、《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品是否可以用境外臨床試驗(yàn)資料進(jìn)行申報(bào)？臨床試驗(yàn)是否還需在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行審批？

 

答：根據(jù)2018年1月發(fā)布的《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄》（下稱(chēng)《目錄》）的醫(yī)療器械，亦可按照上述指導(dǎo)原則要求用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行申報(bào)。對(duì)于產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)資料不符合相應(yīng)要求，仍需在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的《目錄》中產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)仍需審批后方能開(kāi)展。

 

 

9、若注冊(cè)產(chǎn)品中包括A和B兩個(gè)型號(hào)，申辦者是否可選擇典型型號(hào)A型號(hào)開(kāi)展臨床試驗(yàn)？

 

答：可以選取典型型號(hào)A開(kāi)展臨床試驗(yàn)，對(duì)于未開(kāi)展臨床試驗(yàn)的型號(hào)B,應(yīng)詳述B型號(hào)與A型號(hào)的相同性和差異性，評(píng)價(jià)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。

 

 

10、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理相關(guān)問(wèn)題解讀：

 

答：對(duì)于在兩個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，若其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中多中心臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)明確一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)作為牽頭單位，并按照同一試驗(yàn)方案同期開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以確保在臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行、試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析原則和方法可參照多中心臨床試驗(yàn)的要求進(jìn)行。由牽頭單位組織匯總兩個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)試驗(yàn)小結(jié)，形成臨床試驗(yàn)報(bào)告，加蓋兩個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章。

 

 

11、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)若采用平行對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)照產(chǎn)品的選擇原則是什么？

 

答：對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照。此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由。

 

 

12、單組目標(biāo)值醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，目標(biāo)值的定義和構(gòu)建原則是什么?

 

答：與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計(jì)需事先指定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值，通過(guò)考察單組臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械有效性/安全性。由于沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)無(wú)法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。

 

 

目標(biāo)值是專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類(lèi)醫(yī)療器械的有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（Objective performance criteria，OPC）和性能目標(biāo)（Performance goal，PG）兩種。目標(biāo)值通常為二分類(lèi)（如有效/無(wú)效）指標(biāo)，也可為定量指標(biāo)，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限（通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限）。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，需計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較。

 

 

目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如meta分析）。隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變，需要對(duì)臨床數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析以確認(rèn)。

 

 

13、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的樣本量如何確定？

 

答：試驗(yàn)樣本量以試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)確定。需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明確定樣本量的相關(guān)要素和樣本量的具體計(jì)算方法。

 

 

確定樣本量的相關(guān)要素包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類(lèi)型和比較類(lèi)型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類(lèi)型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值δ（如適用）、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等）、Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率α和Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤率β以及預(yù)期的受試者脫落比例等。

 

 

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)依據(jù)已公開(kāi)發(fā)表的資料或探索性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的來(lái)源依據(jù)。如主動(dòng)脈覆膜支架的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般建議α取雙側(cè)0.05，β不大于0.20。

 

 

具體可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。對(duì)于相關(guān)指導(dǎo)原則中對(duì)于樣本量有明確規(guī)定的醫(yī)療器械，還需考慮按照指導(dǎo)原則中的相應(yīng)要求。

 

 

14、對(duì)于某一醫(yī)療器械產(chǎn)品，其適用范圍的文字描述同《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》中不同，是否允許？當(dāng)該產(chǎn)品具有均屬于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》的多種適用范圍，在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)如何提供臨床評(píng)價(jià)資料？

 

答：1. 可在保證與《目錄》所述適用范圍實(shí)質(zhì)等同的前提下，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍的文字表述做略微調(diào)整。

 

 

2. 對(duì)于具有多種的適用范圍的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍與《目錄》內(nèi)容及《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)且具有相應(yīng)適用范圍的產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，并提供支持性資料證明差異不對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。

 

 

15、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

 

答：包括在該目錄內(nèi)，但注意豁免情況不包括以下4種情況：

（1）適應(yīng)癥宣稱(chēng)可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；

（2）宣稱(chēng)可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產(chǎn)品。

 

 

16、對(duì)于外周血管內(nèi)支架產(chǎn)品，開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，主要終點(diǎn)方面有何建議？

 

答：對(duì)于外周血管內(nèi)支架產(chǎn)品，目前臨床試驗(yàn)采用的主要研究終點(diǎn)一般建議為12個(gè)月的靶血管通暢率。

 

 

17、第三類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申請(qǐng)獲批準(zhǔn)后，申請(qǐng)人是否可以認(rèn)為臨床試驗(yàn)方案同時(shí)也獲得批準(zhǔn)確認(rèn)，其可以按提交的臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展臨床試驗(yàn)？

 

答：第三類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批的定位是依申請(qǐng)做出是否同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的決定，目的是保障受試者權(quán)益，審查重點(diǎn)是產(chǎn)品的臨床前研究、臨床受益與風(fēng)險(xiǎn)分析。

 

 

臨床方案的設(shè)計(jì)可能會(huì)影響到臨床試驗(yàn)給受試者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和受益，因此臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)審批申請(qǐng)的審核內(nèi)容之一。但是，臨床試驗(yàn)審批程序并不對(duì)申請(qǐng)人提交的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行最終確認(rèn)。

 

 

申請(qǐng)人可以參考醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批以及注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中與審評(píng)審批人員的溝通交流情況，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行修訂完善，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)也會(huì)在后續(xù)的審評(píng)審批過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

 

 

（二）IVD 臨床試驗(yàn)部分

 

 

18.體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？

答：體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)，以及受試者的知情同意書(shū)樣本。

 

倫理委員會(huì)同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的書(shū)面意見(jiàn)應(yīng)提交原件，由倫理委員會(huì)蓋章，應(yīng)寫(xiě)明方案版本號(hào)和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的同意，并提交倫理委員會(huì)對(duì)方案修改的意見(jiàn)。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無(wú)倫理委員會(huì)，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說(shuō)明，以及對(duì)倫理方面的意見(jiàn)。

 

如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會(huì)書(shū)面意見(jiàn)中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會(huì)的書(shū)面意見(jiàn)中仍出現(xiàn)知情同意書(shū)的情況。

 

19.體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，如采用測(cè)序方法作為對(duì)比方法，針對(duì)測(cè)序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？

答：1. 信息性?xún)?nèi)容：采用測(cè)序方法時(shí)，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測(cè)序方法的相關(guān)信息。

1.1 應(yīng)提供測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息；

1.2 應(yīng)提供測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類(lèi)型。

2. 方法學(xué)驗(yàn)證信息

2.1 對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。

2.2 測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.測(cè)序結(jié)果信息

除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測(cè)序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料

 

20.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間樣本如何分配？

答：第二類(lèi)和第三類(lèi)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)分別選擇至少兩家或三家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，機(jī)構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機(jī)構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個(gè)適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測(cè)標(biāo)志物包含多個(gè)，不同標(biāo)志物在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測(cè)范圍，定性產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)陽(yáng)性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

 

指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進(jìn)行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測(cè)試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測(cè)范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)等，均可在其中一家機(jī)構(gòu)完成。不同樣本類(lèi)型的對(duì)比試驗(yàn)等按照法規(guī)要求需在至少兩家機(jī)構(gòu)完成的，機(jī)構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。

 

21.選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？

答：選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時(shí)關(guān)注臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件和能力。首先，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開(kāi)展相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目，日常開(kāi)展相應(yīng)檢測(cè)。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類(lèi)其他檢測(cè)，并常規(guī)開(kāi)展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)。對(duì)機(jī)構(gòu)檢測(cè)能力的評(píng)價(jià)應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗(yàn)，選擇對(duì)于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢(shì)的機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊(cè)申報(bào)過(guò)程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)，配合臨床試驗(yàn)核查等。

 

22.關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？

答：臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)中判定為檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。 

 

23.關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇？

答：依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對(duì)于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。

 

應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對(duì)比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)比試劑/方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過(guò)比對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。

 

24.如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

答：對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。

 

25.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之一：關(guān)于入組病例要求

答：臨床試驗(yàn)中的臨床樣本是指按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過(guò)程中聲稱(chēng)的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明使用回顧性樣本的理由。

 

26.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之二：關(guān)于總體樣本例數(shù)要求

答：臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽(yáng)性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求，能夠充分驗(yàn)證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗(yàn)證。

 

27.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之三：.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

 

答：對(duì)于多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項(xiàng)毒品檢測(cè)試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項(xiàng)待測(cè)物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁?xiàng)檢測(cè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并驗(yàn)證其臨床性能。

 

28.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之四：關(guān)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

答：對(duì)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個(gè)型別陽(yáng)性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)能充分驗(yàn)證各型別檢測(cè)的臨床性能。對(duì)于其中臨床罕見(jiàn)型別，其臨床樣本中陽(yáng)性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗(yàn)證。

 

29.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之五：關(guān)于用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑的臨床減免

答：用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽(yáng)性樣本可酌情減免，臨床總陽(yáng)性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

30.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之六：關(guān)于臨床樣本類(lèi)型的要求

答：樣本類(lèi)型應(yīng)與說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)一致,對(duì)于涵蓋不同樣本類(lèi)型的情況，如果產(chǎn)品聲稱(chēng)的不同樣本類(lèi)型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類(lèi)型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)增加其他類(lèi)型樣本與上述樣本比對(duì)的臨床試驗(yàn)，比對(duì)樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類(lèi)產(chǎn)品至少為200例、第二類(lèi)產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；如不同的樣本類(lèi)型不具有可比性，一種樣本類(lèi)型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類(lèi)型與對(duì)比試劑同樣進(jìn)行樣本比對(duì)，每種樣本類(lèi)型與上述情況相比酌情增加。